1型糖尿病は、遺伝子で見ると二つの病気に分かれるかもしれない

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1型糖尿病は、ひとつの病名で呼ばれているけれど、遺伝子の水準で見ると二つの別の下位形態かもしれない。そんな論文が、英エクセター大学と米カリフォルニア大学サンディエゴ校を中心とするチームから出ました。2026年8月31日、糖尿病研究の専門誌『Diabetologia』に掲載されています。筆頭著者はエクセター大学の Amber M. Luckett 氏、責任著者はUCサンディエゴ小児科の Kyle J. Gaulton 氏です。

チームは、1型糖尿病の患者9,091人と、糖尿病ではない対照14,157人のゲノムを比べました。ふつうの遺伝解析なら「患者と対照でどこが違うか」を一度に見ますが、今回はその前に患者を二つのグループに分けています。分けた基準は、免疫の型として知られるHLAです。そして、分けてから見比べると、二つのグループで病気の起こり方に関わる遺伝子の顔ぶれが、思った以上に違っていました。

HLAの型と、最初に現れる自己抗体

1型糖尿病は、自分の免疫がすい臓のβ細胞（インスリンを作る細胞）を壊してしまう病気です。発症の時期は人によってばらばらで、幼児期に出る人もいれば、大人になってから出る人もいます。

この病気になりやすいかどうかを決める遺伝子のなかで、いちばん影響が大きいのがHLAです。HLAは免疫細胞が「自分か、自分でないか」を見分けるときに使う目印で、人によって型が違います。欧州系の人では、DR3（正確には DR3-DQ2）とDR4（DR4-DQ8）という二つの型を持つ人が、1型糖尿病になりやすいことが以前から知られていました。

そして、この二つの型は、病気の「出方」も違います。1型糖尿病では、発症の何年も前から、自分の体の成分に対する抗体（自己抗体）が血液のなかに現れます。DR3を持つ人ではGADという酵素に対する抗体が最初に出やすく、発症も遅めです。DR4を持つ人ではインスリンそのものに対する抗体が最初に出やすく、発症も早めです。さらに、T細胞のはたらきを抑えて発症を遅らせる薬（テプリズマブなど）は、DR4を持つ人のほうによく効くという報告もありました。

つまり「HLAの型によって、病気の始まり方が違うらしい」という観察は、すでにありました。ただ、それが遺伝子全体のレベルでどのくらいの差なのか、なぜ違うのかは、はっきりしていませんでした。最初の自己抗体の種類まで記録がある患者のデータは少なく、抗体は時期によって消えたり出たりするので、それを基準に大規模な遺伝解析をするのは難しかったからです。今回のチームは、HLAの型を「最初の自己抗体の代わりになる目印」として使うことで、この壁を回避しました。

発症年齢や性別で分けたときを上回る隔たり

患者を二つに分けて解析した結果、まず分かったのは、DR3を持つ人の1型糖尿病とDR4を持つ人の1型糖尿病が、遺伝的に「似ているけれど、同じではない」ということでした。

遺伝解析には、二つの病気（あるいは二つのグループ）がどれだけ同じ遺伝子で起きているかを示す「遺伝的相関」という数字があります。1なら完全に同じ、0ならまったく別です。HLAの領域を除いて計算すると、DR3型とDR4型の1型糖尿病の遺伝的相関は0.68でした。

この数字だけでは高いのか低いのか分かりにくいので、チームは同じ患者データを別の切り方でも分けて、比べています。8歳より前に発症した人と8歳以降に発症した人で分けると、遺伝的相関は0.96。男性と女性で分けると0.88。子どもと大人、男性と女性という、見た目にはずっと大きな違いで分けたほうが、遺伝的にはほとんど同じ病気だったのです。それに対して、HLAの型で分けたほうが、はっきり遠かった。

0.68という隔たりがどのくらいのものかというと、論文は二つの比較を挙げています。ひとつは統合失調症と双極性障害。もうひとつはクローン病と潰瘍性大腸炎。どちらも、病名としては別だけれど遺伝的な重なりが大きいことで知られる組み合わせで、それらのあいだの遺伝的相関と、今回のDR3型・DR4型のあいだの相関は、ほぼ同じ水準でした。つまり、1型糖尿病という一つの病名のなかに、統合失調症と双極性障害くらい離れた二つの形が入っていた、ということになります。

DR3型に浮かび上がったマスト細胞

では、何が違うのか。チームは、それぞれのグループで病気に関わる遺伝子が、どの種類の免疫細胞ではたらいているかを調べました。

DR4型では、これまでの1型糖尿病研究と同じ絵が、より濃く出ました。β細胞を直接攻撃するT細胞に関わる遺伝子や経路が、はっきりと目立ちます。とくに、T細胞の活性化に関わるIL2という遺伝子の領域は、DR4型ではDR3型より明らかに強く病気に影響していました。

DR3型が意外でした。T細胞に関わる遺伝子はDR3型でも効いているのですが、それに加えて、マスト細胞という別の免疫細胞ではたらく遺伝子の領域に、病気に関わる変異が集まっていたのです。マスト細胞は、花粉症などのアレルギー反応でヒスタミンを放出する、あの細胞です。感染や異物を見張っていて、刺激を受けると中身をまとめて放出する。DR3型で目立った遺伝子の経路も、「分泌」に関わるものが中心でした。マスト細胞に関わる7つの領域のうち5つは、DR3型でのほうが病気への影響が強く、なかにはマスト細胞のヒスタミン産生に関わるとされる遺伝子（FLI1）の近くにあるものも含まれていました。

マスト細胞が1型糖尿病の遺伝解析で浮かび上がったのは、今回が初めてです。これまで見つからなかった理由について、チームは、DR3型とDR4型を混ぜて解析していたためにDR4型の信号に埋もれていたのではないか、と考えています。分けて見たから、初めて見えた。

ほかの自己免疫疾患との遺伝的な似方も、二つの型で違いました。関節リウマチや自己免疫性甲状腺疾患とはどちらの型も似ていましたが、セリアック病と白斑（皮膚の色が抜ける病気）に似ていたのはDR4型だけで、原発性胆汁性胆管炎に似ていたのはDR3型だけでした。

治療の使い分けと、この結果の読み方

チームは論文のなかで、DR3型とDR4型の1型糖尿病は「遺伝子の水準では異なる下位形態かもしれない」と書いています。「二つの病気」とまでは言っていません。ただ、もしそうだとすれば、予防や治療の考え方は変わってきます。T細胞を狙う薬がDR4型に効きやすいという観察は、今回の結果と整合しますし、DR3型にはマスト細胞を含む自然免疫の側を狙う薬が要るのかもしれない、というのがチームの見立てです。今後の臨床試験で、参加者をDR3とDR4で分けて結果を見ることも提案しています。

いくつか、そのままは受け取れない点もあります。まず、HLAの型はあくまで「最初の自己抗体の代わり」で、対応は部分的です。DR3を持っていてもインスリン抗体が先に出る人はいます。次に、今回の解析は欧州系の人だけで、DR3とDR4の両方を持つ人は除かれています。両方を持つ組み合わせは、実は欧州系でいちばんリスクが高い型なのですが、その分だけ対照になる健康な人が集めにくく、今回は解析できませんでした。また、1型糖尿病の患者の1割ほどはDR3もDR4も持っておらず、そのグループはまた別の遺伝的な特徴を持つことが分かっています。

日本の読者にとっては、もう一つ注意点があります。欧州で主要なリスク型であるDR3は、日本人にはほとんど見られません。日本人の1型糖尿病で主なリスク型として知られているのは、DR4（ただし欧州のDR4とは違うサブタイプ）とDR9です。今回の「DR3型はマスト細胞、DR4型はT細胞」という分け方が日本人にそのまま当てはまるかは、この論文からは分かりません。チーム自身も、DR3・DR4が少ない集団では別の高リスク型で同じ解析をする必要がある、と書いています。

それでも、この研究が示したことは小さくありません。同じ病名のもとに集められた患者を、体の外から見える特徴（年齢や性別）ではなく、免疫の型で分けてみたら、遺伝的にはそちらのほうが大きな断層だった。1型糖尿病に限らず、他の自己免疫疾患でも同じ手が使えるのではないか、とチームは書いています。