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自閉症スペクトラム症（以下、自閉症）に関連する遺伝子は、これまでに何百も見つかっている。一つひとつはまれな変異で、働きもばらばらだ。染色体の構造を変えるもの、ほかの遺伝子のスイッチを入れるもの、神経のつなぎ目で働くもの。それなのに、どの遺伝子の変異でも症状の中心はある程度重なる。もう一つ、昔からの謎がある。自閉症の診断は男性に女性の3〜4倍多く、しかも診断を受けた女性のほうが、男性より多くのリスク変異を持っている傾向がある。女性には何かの「守り」があるらしいという意味で「女性保護効果」と呼ばれてきたが、その正体は分かっていなかった。
ボストン小児病院の Christopher A. Walsh さんの研究室が、この二つの謎を一つの実験系でつないだ論文を、11月4日の Nature に出した。筆頭著者は Rebecca E. Andersen さん。
遺伝子を1つずつ弱めて、何が起きるかを見る
使ったのは、ヒトの iPS 細胞から作った神経前駆細胞だ。前駆細胞というのは、これから神経細胞に分化していく手前の細胞で、胎児の脳が形づくられる時期に盛んに増えている。この細胞で、自閉症との関連が強いとされる遺伝子を1つずつ選んで働きを弱め、24時間後に細胞の中の遺伝子の読み出し（発現）がどう変わったかを丸ごと測った。
弱める道具は、RNA を分解するタイプの CRISPR 酵素（CasRx）だ。遺伝子そのものを壊すのではなく、そこから写し取られた RNA を減らすので、働きが「半分くらいになる」状態を作れる。抑制の平均は 48.2% で、片方のコピーが壊れた状態に近い。自閉症の関連遺伝子は、2本あるコピーのうち1本だけの変異で効いてくるものが多いので、この加減がちょうどよい。
標的にしたのは20の遺伝子で、うち2つは変化が小さすぎたので外し、18通りの実験を解析に使った。
どれを弱めても、結果が似ていた
18通りの実験は、それぞれ別の遺伝子を弱めている。働きもばらばらなので、起きる変化もばらばらになりそうなものだが、そうはならなかった。どの実験でも、発現が変わった遺伝子の中に、別の自閉症関連遺伝子が目立って多く含まれていた。18通りのうち15通りでこの偏りがはっきり出た。
比べるために、知的障害には関連するが自閉症には関連しない遺伝子の群も調べたが、こちらには偏りが出なかった。自閉症の関連遺伝子を弱めると、神経発達の遺伝子が全体に乱れるのではなく、ほかの自閉症関連遺伝子が特に動く。
しかも動く方向がそろっていた。関連の確かさが最も高いとされる183の遺伝子のうち27が、18通りの実験の10回以上で有意に変化し、その27はどの実験でも例外なく下がる方向だった。自閉症の関連遺伝子として知られる CHD8 も、18通りのうち11通りで下がった。著者らはこの現象を「転写の収束」と呼んでいる。入口はばらばらでも、出口が同じ場所に集まる。
培養皿の細胞だけの話ではないかを確かめるために、チームは脳オルガノイド（iPS 細胞から育てる、数ミリの脳組織のかたまり）でも同じ実験をした。1つのオルガノイドの中に、異なる遺伝子を弱めた細胞を混ぜて育て、1か月後と2か月後に1細胞ずつ発現を読む。ここでも、前駆細胞だけでなく、できあがった興奮性の神経細胞でも、同じ収束が見えた。
網の中心にいた3つの調節役
結果が似るということは、ばらばらの入口の先に、共通の中継点があるはずだ。チームは18通りの実験のデータから、どの遺伝子がどの遺伝子を調節しているかの網（遺伝子調節ネットワーク）を組み立て直し、収束を駆動している遺伝子を探した。
浮かび上がった70の「駆動役」のうち、半分近い31は自閉症の関連遺伝子だった。中でも強く結びついた一群の中心にいたのが CHD8 と REST だ。CHD8 は自閉症との関連が最も確かな遺伝子の一つで、REST は神経の遺伝子群にまとめて蓋をする調節役として知られている。REST は18通りのうち17通りで、調節の相手が有意に動いていた。
そしてもう一つ、著者らが特に注目したのが、X 染色体にある転写因子 ZFX だった。
X 染色体の不活性化を逃れる遺伝子
女性の細胞には X 染色体が2本あるが、そのうち1本は不活性化（働きが止まること）されて、X の遺伝子の量が男性と同じになるように調節されている。ところが、不活性化された X の上でも働き続ける遺伝子が少しだけあり、ZFX はその代表格だ。結果として ZFX は、脳を含むさまざまな組織で、女性のほうが男性より多く作られている。胎児期の大脳皮質でも同じだった。
組み立てた網の中で、ZFX は自閉症の関連遺伝子を多数、活性化する側に立っていた。さきほどの70の駆動役との結びつきも強く、ZFX がそれらを調節し、逆にそれらが ZFX を調節する、という往復の関係が何本もあった。そして ZFX 自身も、ほかの自閉症関連遺伝子を弱めると繰り返し下がる遺伝子の一つだった。
ここから著者らが描く筋書きはこうだ。自閉症に関わるどれかの遺伝子が傷つくと、網全体が下がる方向に傾き、ZFX も下がる。ZFX は網を活性化する側なので、その低下がさらに網を押し下げる。女性の脳では ZFX の土台の量がもともと多いので、同じ傷でも網の活動が保たれやすい。これが「女性保護効果」の分子の一部ではないか、という提案だ。
男性にも Y 染色体に ZFY という似た遺伝子がある。ただし ZFY は転写を活性化する力が ZFX より弱いことが知られていて、今回の網でも ZFY の調節相手には自閉症関連遺伝子の偏りが見られなかった。X 2本ぶんの ZFX と、X 1本ぶんの ZFX に弱い ZFY。ここに差が出る。
実際の人の脳でも手がかりがあった。公開されている死後脳のデータ（男性の自閉症のある人と、ない人の前頭皮質）を解析し直すと、自閉症のある男性の興奮性神経細胞では ZFX の発現が低かった。培養皿で見た「ZFX が下がる」という変化が、人の脳でも起きているらしい。
残っている確認
決定的と言うにはまだ早い。今回の実験は全て、男性（XY）由来の1つの iPS 細胞株で行われている。女性由来の細胞で同じ遺伝子を弱めたとき、本当に変化が小さいのかは、これから直接比べる必要がある。著者らも論文の中で、男性の細胞を使ったからこそ変化が大きく出た可能性に触れている。
また、ZFX は「女性保護効果」の説明候補の一つであって、全てではない。不活性化を逃れる遺伝子はほかにもあり、著者らはそれらの働きを調べることも今後の課題に挙げている。
それでも、この論文が示したことははっきりしている。何百もある関連遺伝子が1つの調節の網でつながっていて、その網の活性化役に、女性で2本ぶん働く遺伝子がいる。「女性には何かの守りがある」という統計から見えていた話に、具体的な分子の名前と仕組みの候補がついた。
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